近年来，遗传学研究的不断进步给抑郁症的病因学研究和抗抑郁药机制的研究带来了新思路和新方法。随着对抑郁症药物遗传学的深入研究，越来越多的证据表明，基因多态性可能会与抗抑郁药物的疗效密切相关。近年来，针对基因多态性对抗抑郁药物疗效的影响有哪些新的研究呢？下面我们来一起看一下。
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临床上，部分抑郁症患者服用氟西汀后病情没有改善，这可能和患者的遗传因素有关。该研究旨在评估接受氟西汀治疗的抑郁症患者症状缓解与5-羟色胺能（血清素）途径有关的9个基因多态性的相关性。
共纳入46名接受氟西汀治疗至少12周的抑郁症患者，对其进行12个月的随访研究。在与抑郁症缓解具有遗传相关性的10个候选基因中，共筛选75个基因单核苷酸多态性位点进行分析。多重检验采用Bonferroni校正，以避免假阳性结果。
结果显示：HTR2Ars单核苷酸多态性位点与抑郁症临床症状改善显著相关，用临床整体印象-严重程度（CGI-S）量表进行的评估显示，主等位基因(GG)的纯合子表现出的症状缓解比例最大，评分降低最多。
结论：该研究HTR2A基因参与抗抑郁治疗提供了进一步的支持，但如果想作为临床预测指标，仍需更大规模的研究进行论证。
文献：Gassó,P.,Blázquez,A.,Rodríguez,N.,Boloc,D.,Torres,T.,Mas,S.Lázaro,L.().FurtherSupportfortheInvolvementofGeneticVariantsRelatedtotheSerotonergicPathwayintheAntidepressantResponseinChildrenandAdolescentsAftera12-MonthFollow-Up:ImpactoftheHTR2ArsPolymorphism.JournalofChildandAdolescentPsychopharmacology.
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该研究探索了5-羟色胺转运基因(SLC6A4)启动子AluJb序列甲基化是否和抑郁症、杏仁核对情绪面孔的反应、5-HTTLPR/rs基因多态性和最近的应激反应相关。
研究共对名抑郁症患者和名健康对照志愿者进行了功能磁共振成像（fMRI）检查，利用LTE-Q量表评估研究对象的应激生活事件，根据是否携带风险等位基因进行分组。
结果显示：
（1）SLC6A4AluJb序列平均甲基化率在抑郁症组显著低于健康对照组(p=0.)，应激组显著低于非应激组(p=0.)。在抑郁症患者中，AluJb序列甲基化与抑郁发作次数呈正相关(p=0.)；
（2）与健康对照组相比，抑郁症患者AluJb序列甲基化与右侧杏仁核的反应度之间存在显著的相互作用，抑郁症患者表现出较低的AluJb序列甲基化，与杏仁核反应性降低有关；
（3）AluJb序列甲基化和5-HTTLPR/rs无显著的相互作用，但风险等位基因携带者相对于无风险等位基因携带者，右杏仁核的反应度更高。
结论：当抑郁症患者的病史较短，AluJb序列甲基化程度低，且杏仁核反应降低时，其对应激状态的适应和调节更好，理论上这可能是通过内源性的抗抑郁作用。相比之下，甲基化程度较高的患者可能出现对慢性应激的适应障碍。许多杏仁核的研究都报告了偏侧化结果，这可能与杏仁核的功能不对称有关，今后还需进一步的研究。
文献：Schneider,I.,Kugel,H.,Redlich,R.,Grotegerd,D.,Bürger,C.,Bürkner,P.C.,Hohoff,C.().AssociationofSerotoninTransporterGeneAluJbMethylationwithMajorDepression,AmygdalaResponsiveness,5-HTTLPR/rsPolymorphism,andStress.Neuropsychopharmacology,43(6),–
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G蛋白的β3亚基（GNβ3）和抑郁症相关，该研究探索了GNβ3的多态性与SSRIs治疗抑郁症疗效的相关性。
研究共纳入例首发抑郁症患者，使用舍曲林治疗6周，每周应用汉密尔顿抑郁量表对患者抑郁症状的严重程度进行评估，评分下降50%定义为治疗反应阳性。所有患者均使用PCR-RFLP技术测定GNβ3多态性(G-A,AT)。
结果表明，G-A基因型为GG的抑郁症患者对舍曲林的反应是其他变异携带者的5.9倍。此外，G等位基因携带者对舍曲林的反应是A等位基因携带者的1.9倍。但AT变异与抑郁症患者对舍曲林的反应之间没有联系。
结论：该研究显示，GNβ3的G-A基因型可作为潜在的使用舍曲林治疗抑郁症的预测因子。
文献：Firouzabadi,D.,Firouzabadi,N.,Kalani,K.,Zomorrodian,K.,Tehrani,E.S.().ResponsetosertralineisinfluencedbyGNβ3geneG-Avariantinpatientswithmajordepressivedisorder.EuropeanJournalofClinicalPharmacology
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基因检测现在可用来指导抑郁症的药物治疗。
该荟萃分析评估了药物基因组学在指导抑郁症治疗，改善抑郁症的应答和提高疗效方面的作用。共纳入了4项随机对照试验和2项队列研究，使用随机效应模型对数据进行汇总分析，分别确定药物基因组学指导治疗组与非指导治疗组的反应和缓解的风险比(RR)。
结果显示：指导治疗组的治疗应答较非指导治疗组好，RR为1.36，p=0.；总缓解率较非指导治疗组高，RR为1.74，p=0.02。
结论：该分析显示药物基因组学检测可有效指导抑郁症的治疗，使抑郁症患者的预后得到更好的改善。但目前这方面的证据有限，且该研究中存在明显的方法缺陷。
文献：Rosenblat,J.D.,Lee,Y.,McIntyre,R.S.().TheEffectofPharmacogenomicTestingonResponseandRemissionRatesintheAcuteTreatmentofMajorDepressiveDisorder:AMeta-Analysis.JournalofAffectiveDisorders.
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该荟萃分析以GSRD、STAR*D和GENDEP三大研究课题为依托，对难治性抑郁症治疗相关的单个基因、基因多态性及基因组水平进行遗传学分析。
3个研究课题纳入的研究对象人数分别名、名和名。
结果显示：虽然有些单个基因显示与细胞骨架调节、转录调节和钙信号富集相关，但没有证据表明，难治性抑郁症与哪个单个基因及基因多态性相关。两个基因组（GO:和GO:）都与难治性抑郁症的治疗应答相关。
结论：该分析结果为难治性抑郁症的治疗和相关药物的研发提供了新思路。
文献：Fabbri,C.,Kasper,S.,Kautzky,A.,Bartova,L.,Dold,M.,Zohar,J.Serretti,A.().Genome-wideassociationstudyoftreatment-resistanceindepressionandmeta-analysisofthreeindependentsamples.TheBritishJournalofPsychiatry,1–6.
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该荟萃分析旨在评估基于药物遗传学的Neuropharmagen（一种药物基因检测工具）在抑郁症患者治疗管理中的临床效用。
研究纳入3个临床研究，共名抑郁症患者，分为两组：根据药物基因检测结果进行药物治疗组和未进行药物基因检测的对照组。
结果显示：根据药物基因检测结果进行药物治疗组比对照组临床应答率增加了约1.8倍。对于中重度抑郁症患者来说，效果更明显，OR=2.14。
结论：该荟萃分析证实了Neuropharmagen在指导抑郁症治疗，特别是中、重度抑郁症患者选择药物方面的临床效用。但由于纳入研究的数量较少，结果具有一定的局限性。
文献：Vilches,Tuson,Vieta,álvarez,Espadaler.(2).EffectivenessofaPharmacogeneticToolatImprovingTreatmentEfficacyinMajorDepressiveDisorder:AMeta-AnalysisofThreeClinicalStudies.Pharmaceutics,11(9),
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已有研究显示，低剂量氯胺酮输注对白种人难治性抑郁症患者具有快速的抗自杀作用。该研究探索了此方法是否适用于中国台湾的抑郁症患者。
研究将71名难治性抑郁症（21–64岁）随机分为三组:氯胺酮0.5mg/kg组、氯胺酮0.2mg/kg组、生理盐水(安慰剂)组。分别在试验开始前、输注后40、80、和分钟，以及氯胺酮或安慰剂输注后的第2、3、4、5、6、7和14天，使用汉密尔顿抑郁评分量表和蒙哥马利抑郁评分量表对患者进行评估，提取HAMD第3项(自杀)和MADRS第10项(自杀念头)进行分析，探讨氯胺酮输注的抗自杀作用。对脑源性神经营养因子(BDNF)Val66Met多态性进行基因分型。
结果显示：分组和时间对自杀症状有显著的影响。与接受0.2mg/kg氯胺酮或安慰剂组相比，接受0.5mg/kg氯胺酮组HAMD第3项和MADRS第10项的评分明显较低。在携带BDNF任何Val等位基因的患者中，注射0.5和0.2mg/kg氯胺酮均可有效减少自杀念头;但在BDNF的Met/Met基因型患者中，只有0.5mg/kg氯胺酮能有效减少自杀念头。BDNFVal66Met多态性可能在输注氯胺酮的抗自杀作用中起重要作用。
结论:此研究显示，低剂量氯胺酮输注对中国台湾的难治性抑郁症患者同样具有抗自杀作用。对于有较高自杀意图或BDNFMet/Met基因型的难治性抑郁症患者，0.5mg/kg氯胺酮是最佳剂量，但对于任何BDNFVal等位基因的患者，低剂量的氯胺酮（0.2mg/kg）亦可。
文献：Chen,M.H.,Lin,W.C.,Wu,H.J.,Cheng,C.M.,Li,C.T.,Hong,C.J.Su,T.P.(2).Antisuicidaleffect,BDNFVal66Metpolymorphism,andlow-doseketamineinfusion:ReanalysisofadjunctiveketaminestudyofTaiwanesepatientswithtreatment-resistantdepression(AKSTP-TRD).JournalofAffectiveDisorders,,–.
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从病理生理学到治疗，从基础到临床，本文全方位地总结了抑郁症与药物遗传学的研究进展。目前对于抑郁症发病机制及抗抑郁药治疗相关的药物遗传学研究结论并不一致。单个基因对抑郁症的影响较弱，未来的研究需要分析基因的相互作用及完整的生化途径。目前大多数研究都针对5-羟色胺能系统相关基因。
研究已发现与抗抑郁治疗应答相关的候选基因包括：SLC6A4、5HTTLPR、HTR1A和HTR2A、MAOA启动子区域的VNTR、COMTrs、TPH1、GRIK4rs等。近期研究较多的是BDNFrs(Val66Met)，它与神经可塑性有关，在抑郁症患者中表现出较低水平，而在抗抑郁药物或电休克治疗后则呈上升趋势。CRHR1、FKBP5、SLC6A4、SLC6A2、CNR1、GABRA6、IL1B、IL-6、FAAH、HTR1A都直接与HPA轴的活性相关。这些等位基因及其组合可能有助于识别压力敏感型和焦虑表型的抑郁症患者。此外，影响线粒体功能的细胞核基因变异也可能导致认知能力减弱和抑郁。
结论：虽然目前抑郁症药物遗传学方面的研究结论不一，但通过药物基因组学来优化目前抑郁症的治疗，是大部分学者的共识，新的药物治疗靶点发现和新药开发也有赖于抑郁症药物遗传学的发展。
文献：Gonda,X.,Petschner,P.,Eszlari,N.,Baksa,D.,Edes,A.,Antal,P.Bagdy,G.().Geneticvariantsinmajordepressivedisorder:Frompathophysiologytotherapy.PharmacologyTherapeutics.doi:10./j.pharmthera..09.
小结
抑郁症的发病、治疗和预后，不仅与环境因素有关，也有遗传因素的作用。从目前的研究来看，多个基因都参与了这个过程。从遗传学角度，通过对患者基因多态性进行监测，为患者提供有针对性的个体化治疗方案，就有望帮助患者在治疗中「少走弯路」，给患者带来更好的治疗效果。
责编：于洁、雷双霞
图片来源：站酷海洛
文档编号：DSPC-NP--20-
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