注意力缺陷多动障碍，即多动症（attentiondeficit/hyperactivitydisorder，ADHD），是一种常见的以注意力不集中、多动和冲动为特征的神经发育障碍。ADHD病因复杂，研究表明，环境因素、遗传因素、家庭心理因素、饮食因素等与本病息息相关。ADHD患者表现明显的多动和/或冲动，影响社会交往能力，这些症状会给个人、家庭及社会带来诸多不良影响。研究证实，ADHD与犯罪行为存在密切关联(1)，因此深入研究ADHD的病因及发病机制，寻找治疗ADHD的方法意义重大。
人类疾病的动物模型是生物医学科学研究中所建立的具有人类疾病模拟性表现的动物实验对象和材料，使用动物模型是现代生物医学研究中的一个极为重要的实验方法和手段，有助于更方便、更有效地认识人类疾病的发生、发展规律和研究防治措施。多年以来研究者们围绕ADHD的核心症状建立了各种动物模型，这些动物模型为人类研究ADHD的病因、发病机制及药物研发等作出了杰出贡献。接下来主要介绍几种常见的ADHD动物模型。
自发性高血压大鼠（SpontaneouslyHypertensiveRat，SHR）
SHR是目前国际上应用最为广泛、研究最多的ADHD动物模型，起源于东京远交系Wistar大鼠，是Okamoto等人经过交叉培育而获得(2)。SHR起初主要用于高血压病的研究，但在之后的研究中发现SHR在10周龄之前基本不表现高血压症状，而在4-10周龄之间呈现出典型ADHD的症状，如冲动、多动，与其对照品系WKY（Wistar-KyotoRat）相比持续注意力差，且在生理学上，4周龄大鼠在发育上相当于人类儿童期的开始(3)，因此4-10周龄SHR因更接近儿童ADHD的症状而被广泛应用。除了行为学改变外，SHR还表现出前额叶皮质、伏隔核系统和纹状体多巴胺释放受损。在这个大鼠模型中，选择性α-2A肾上腺素受体激动剂盐酸胍法辛可以改善多动、冲动和持续注意力受损(4)。因此，SHR在许多方面满足了ADHD动物模型的有效性，尤其是在儿童中。SHR主要应用于脑内神经递质、中枢发病机制和神经药理学研究。但也有学者提出，SHR缺乏性别差异，无法模拟ADHD临床上发病个体的性别差异。
多巴胺转运体基因敲除小鼠（DopamineTransporterKnockoutMice，DATKOmice）
多巴胺转运体是多巴胺能神经末梢突触前膜的跨膜转运蛋白，具有重新摄取突触间隙多巴胺的功能，在调节、维持多巴胺功能方面具有重要作用。DATKO小鼠直接敲除了编码DAT1的基因，该小鼠在新环境下表现出多动、冲动、注意力不集中和记忆力下降的症状。ADHD患者临床一线用药中枢兴奋剂利他林能够抑制中枢神经元突触前膜对单胺类神经递质的再摄取，从而改善ADHD患者临床症状(4)。DATKO小鼠主要应用于ADHD发病机制及药理研究，但该模型在评估ADHD样症状和病理学方面存在局限性。利他林药理作用靶点为DAT，DAT1KO小鼠不存在DAT，而临床药理实验又证实了利他林对DATKO小鼠的疗效，这一矛盾使得该模型在对多巴胺缺陷理论的验证中出现困难。
斑马鱼模型
ADHD患者常表现出睡眠障碍，昼夜节律异常，但其潜在机制尚不清楚。Huangjian等人构建了斑马鱼生物节律基因period1b（per1b）突变体模型，该模型表现出多动、冲动、注意力缺陷、多巴胺水平降低等ADHD样症状，并且ADHD的治疗药物利他林和司来吉兰可以有效改善per1b突变体的多动和冲动症状。他们还观察到per1基因敲除小鼠也表现出类似ADHD的症状，这表明昼夜节律在ADHD发病机制中的作用是高度保守的(5)。注意缺陷和多动行为的昼夜节律模型可以帮助揭示ADHD的发病机制，并为探索诊断和治疗这一常见精神疾病的新靶点开辟道路。Latrophilin（LPHN）是G蛋白偶联受体家族的一个脑特异性成员，在ADHD相关区域，如杏状核、尾状核、小脑和大脑皮层中表达。尽管LPHN3在ADHD中的具体作用尚不清楚，但不同的研究线索表明，LPHN3参与了突触神经递质释放，以及在缺血和缺氧时的神经退行性变，LPHN3与多动症之间的联系，可能是一个新的神经通路作为多动症在童年和成年期的常见易感因素(6)。lphn3.1是LPHN3在斑马鱼发育过程中的同源基因，Lange等人通过注射吗啉基使lphn3.1功能丧失，斑马鱼表现出过度活跃和冲动的表型，并且该模型腹侧脑间多巴胺神经元减少和错位，ADHD治疗药物利他林和托莫西汀可以改善斑马鱼的行为表型(7)。该模型表明lphn3活性降低可以诱导ADHD样行为，并证明了其对大脑多巴胺能回路的发展的相关作用。基因缺失突变小鼠模型
该模型来源于中子辐照使小鼠编码突触相关蛋白的基因（SNAP-25）发生突变。SNAP-25蛋白对于突触传递所必需的突触囊泡的对接和融合至关重要，有研究表明ADHD和SNAP-25之间可能存在关联。该模型小鼠表现出明显的多动行为，安非他明可减轻运动亢奋，然而利他林会增加小鼠的运动行为(4)。SNAP-25基因与多动症的关系还有待进一步研究，该模型还处于小范围应用阶段。
环境适应性模型
在幼鼠神经发育过程中，设置母婴隔离饲养改变幼鼠所处环境，幼鼠表现出冲动、运动增加、攻击性行为增加，以及对精神兴奋剂的反应性增加等ADHD样症状，然而在去除隔离饲养条件之后，症状可以通过随后的群养而发生逆转，提示社会环境诱发的ADHD具有自我修复的功能(8)。此外，还有研究证实大鼠暴露于含有铅和多氯联苯类化学物质的环境中，或者自幼长期进食含铅的饲料，会表现出类似ADHD的多动表现，可导致空间和非空间的学习障碍(9)。这类模型是通过控制幼鼠的生活环境来证明环境因素对ADHD发病的影响，此类模型病理机制尚不清楚，但为ADHD发病的环境因素做出了有力说明，可为ADHD的预防治疗提供参考。
ADHD动物模型众多，但大多ADHD模型都不够完善，存在一定的不足。ADHD是儿童常见的精神神经系统异常性疾病，严重影响儿童身心健康成长，动物模型是实验研究的基础，理想的动物模型更是研究ADHD的主要手段，在研究ADHD发病的分子机制、细胞机制、行为发生机制、神经发育方面有很大的研究价值。从ADHD动物模型出发，找寻ADHD的病因病机是治疗和预防ADHD的关键。
（图片来源网络）
参考文献：
1、LichtensteinP,HalldnerL,ZetterqvistJ,etal.Medicationforattentiondeficit-hyperactivitydisorderandcriminality.NEnglJMed.;(21):‐.doi:10./NEJMoa.
2、OKAMOTOK,AOKIK.Developmentofastrainofspontaneouslyhypertensiverats.JpnCircJ.;27:‐.doi:10./jcj.27.．
3、AndersenSL.ChangesinthesecondmessengercyclicAMPduringdevelopmentmayunderliemotoricsymptomsinattentiondeficit/hyperactivitydisorder(ADHD).BehavBrainRes.;(1-2):‐.doi:10./s-(01)-x．
4、ArimeY.,KuboY.,SoraI.(1).Animalmodelsofattention-deficit/hyperactivitydisorder.Biol.Pharm.Bull.–.
5、HuangJ,ZhongZ,WangM,etal.Circadianmodulationofdopaminelevelsanddopaminergicneurondevelopmentcontributestoattentiondeficiencyandhyperactivebehavior.JNeurosci.5;35(6):‐.doi:10./JNEUROSCI.-14.5
6、RibasésM,Ramos-QuirogaJA,Sánchez-MoraC,etal.ContributionofLPHN3tothegeneticsusceptibilitytoADHDinadulthood:areplicationstudy.GenesBrainBehav.1;10(2):‐.doi:10./j.-X.0..x
7、LangeM,NortonW,CoolenM,etal.TheADHD-susceptibilitygenelphn3.1modulatesdopaminergicneuronformationandlo