产后抑郁为产褥期妇女的一类常见疾病，以情绪焦虑、烦躁为主要临床表现。产后情绪障碍从病理生理学上被认为是由怀孕后生殖激素水平的快速下降引起的。由于怀孕期间神经类固醇水平显著增加，脑机制必须适应机体以降低妊娠哺乳动物对神经甾体的敏感性。孕期孕激素衍生的神经甾体大量增加，以及在分娩时其急剧下降可能对孕期和产后的GABAARs具有相当大的影响，而卵巢周期中神经甾体水平的波动通过对GABAA受体（GABAARs）的影响来调节神经元兴奋性。在妊娠期，紧张性和相位性抑制作用显著降低，分别由下调的GABAARδ和γ2亚基介导，其在产后立即反弹。本文通过运用GABAARsδ亚基选择性激动剂THIP发现在Gabrd+/-小鼠中改善了异常的产后行为。
实验结果
1.Westernblot实验检测海马膜蛋白（这个区域已经被证明具有神经激素敏感的可塑性以及与情绪紊乱有关），发现野生型小鼠的δ和γ2亚基蛋白含量均在孕期有明显的降低，并于产后反弹至受孕期水平[1][2]。这一发现与孕期GABAARδ和γ2亚基介导下调的紧张性和相位性抑制作用相一致[3]。且根据海马齿状回颗粒细胞的紧张性电流检测发现基因敲除的纯合子小鼠在三个时期没有显著变化，野生型小鼠在孕期的紧张性电流减少并在产后反弹至孕前水平，则表明δ亚基主要介导紧张性电流，其变化与蛋白含量一致。
Fig.1妊娠期GABA受体的变化
2.海马齿状回颗粒细胞的全细胞膜片钳检测发现野生型小鼠和基因敲除的纯合子小鼠均在产前表现出抑制性突出后电位（包括自发性与微型性）的幅值降低，由于该细胞中的紧张性抑制主要是由含有δ亚基的GABAAR介导的，则表明介导紧张性抑制的不仅仅有δ亚基，还有别的亚基参与调节了紧张性抑制。同时，总平均电导率没有差异性，则表明上述所说的幅值降低不是功能性的改变，而是GABAAR上亚基的数量改变，与蛋白的含量变化一致。
Fig.2妊娠期IPSCs减少
3.强迫游泳实验发现与野生型小鼠相比，基因敲除的纯合子小鼠在产后表现出潜伏期的缩短以及静止不动时间的增加；糖水偏好实验发现与野生型小鼠相比，基因敲除的纯合子小鼠仅在产后表现出快感缺失。上述两个实验证明基因敲除的纯合子小鼠在产后表现出抑郁样行为。入侵实验检测到的攻击行为记录表明，野生型小鼠和基因敲除的纯合子小鼠在受孕前和产后没有差异，但是基因敲除的纯合子小鼠在产后的攻击行为持续时间明显高于孕前及野生型小鼠的孕前和产后[4][5][6]。则表明基因敲除的纯合子小鼠在产后有焦虑样行为但是无攻击行为。
Fig.3Gabrd+/-和Gabrd-/-小鼠产后行为异常
4.幼崽分散实验表明基因敲除的纯合子小鼠在产后表现出异常的母代行为，导致幼崽的死亡率升高。为排除基因敲除的纯合子小鼠幼崽的死亡率是因为其固有缺陷造成的，交换母代对幼崽进行抚养，则基因敲除的纯合子小鼠幼崽的死亡率降低。分别对野生型小鼠和基因敲除的杂合子小鼠加入THIP激动剂进行调节，仅有基因敲除的杂合子小鼠的幼崽死亡率明显降低，表明外源性的调控可以一定程度上改善产后的异常行为。
Fig.4Gabrd-/-小鼠的异常母代行为
综上所述，确定δ亚基敲除的杂合子和纯合子（Gabrd+/-和Gabrd-/-）小鼠为产后抑郁的小鼠模型，其仅在产后表现出抑郁行为并导致幼崽的存活率降低。这表明其不仅仅是一个抑郁模型，而是一个特定的产后抑郁模型。且基因敲除的杂合子小鼠可以通过外源性调节改善异常行为，为临床上产后抑郁症患者的治疗提供了可借鉴的方案。
参考文献
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年1月24日
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