尽管有很多系统综述及meta分析提示，对于初级保健及精神科门诊的大部分患者而言，目前常可用到的抗抑郁药疗效相差无几；然而，至于某些抗抑郁药是否稍优于其他药物，争论仍在持续进行。以下事项的不确定性增加了数据解读的难度，包括所谓的“具有临床意义的显著性差异”究竟是什么，选择性分析及药厂赞助的议题等。一项纳入了项比较RCT的元回归分析中，研究者并未找到疗效的药理学预测因素，但药物的分类方法存疑；药厂赞助虽然并无统计学意义，但却是最强的影响因素。
老药早期的丹麦大学抗抑郁药团体研究显示，氯米帕明mg/d的疗效优于西酞普兰40mg/d及帕罗西汀30mg/d。但这些研究也存在一些问题，包括患者的住院状态以及氯米帕明的睡眠效应对研究结果的影响等。在一项纳入了项研究的meta分析中，阿米替林针对住院抑郁患者的疗效略优于其他三环类抗抑郁药（TCAs）及SSRIs，需治数NNT=24，但在非住院患者中则无此优势；住院可能反映了较高的抑郁严重度，但其他因素如抑郁类型及自杀风险等可能同样相关。
一项针对MAOIs的meta分析显示，苯乙肼及异卡波肼治疗住院患者的疗效劣于丙咪嗪；本项meta分析共纳入了10项研究，应答率差异为14–20%，需治数5-7，但这些研究的质量参差不齐。另一项涉及可逆性单胺氧化酶A抑制剂（RIMA）的meta分析提示，吗氯贝胺针对住院患者的疗效与丙咪嗪及氯米帕明并无差异，包括抑郁程度较重或伴有精神病性症状的患者。
新药“SNRIsvs.SSRIs”新型抗抑郁药的药理学更具特异性。目前，人们