薛月川刘薇翻译刘志勇校对
摘要：颅脑外伤（TBI）是导致死亡和残疾的主要原因之一，尤其是在年轻人和老年人中。目前治疗选择包括药物干预或联合治疗。尽管许多药物在临床前阶段已显示出令人鼓舞的结果，但在大型临床试验中均失败了。靶向多巴胺系统是一种新的TBI治疗方法，可为功能预后提供益处。TBI可能会破坏多巴胺能系统。多巴胺水平的改变会影响细胞功能障碍和中枢神经系统（CNS）炎症。实验证据表明，多巴胺应被视为保护脑自动调节并促进TBI的脑预后的一线治疗。此外，与损伤严重程度相关的多巴胺相关遗传因素的研究对于促进TBI治疗也具有重要意义。重要的是，各种临床证据表明，在TBI患者受伤后给予多巴胺激动剂是有益的。然而，多巴胺治疗的副作用限制了它们在TBI治疗中的应用，并且需要通过对这些药物进行大型的，前瞻性的双盲随机对照试验（RCT），使用标准化流程和结局，以充分了解其对于TBI的有效性。我们回顾了多巴胺在TBI中的作用，并讨论了多巴胺能疗法在神经保护策略中的作用。
关键词：多巴胺，脑外伤，多巴胺转运蛋白，神经保护
介绍
颅脑外伤（TBI）是世界范围内死亡或残疾的主要原因。在过去的三十年中，已经探索了各种神经保护剂，它们可以减轻TBI触发的下游损伤事件。尽管某些药物在临床前阶段已显示出令人鼓舞的结果，但在大型临床试验中均失败了。由脑损伤引起的许多神经功能缺损是直接由解剖损伤引起的，同时化学传递的抑制也起着重要的作用。科学家对这些变化进行了调查和表观遗传学和行为研究。在神经递质系统中，由于多巴胺能系统的解剖学特性，多巴胺途径似乎特别容易受到脑损伤。TBI的动物模型显示了多巴胺能细胞损失和多巴胺能系统的生化紊乱。有令人信服的证据表明，多巴胺功能障碍会导致TBI后多巴胺缺乏，而多巴胺能调节则可能发挥重要的神经保护作用。
TBI的治疗中，靶向多巴胺具有十分重要的意义，因为多巴胺影响不同脑区域，包括海马、纹状体和额叶皮质（FC），这些区域的损伤与TBI的认知功能障碍有关。此外，TBI与多巴胺水平的波动有关。更重要的是靶向多巴胺能的神经保护和治疗策略显示出极大的好处，多巴胺受体激动剂不仅在临床前实验，而且在临床试验获得了有效证据。因此，我们为多巴胺作为急性TBI的可行靶点提供了支持，而本文的重点是与脑损伤有关的多巴胺系统。
TBI后多巴胺能系统的改变
多处脑区域受TBI的影响，包括FC、海马和纹状体。这三个区域是特别重要的，涉及到学习、记忆、执行功能和注意力，他们可以在TBI之后被削弱。但是，TBI后对脑组织的损害不仅限于离散的大脑区域，弥漫白质轴索损伤、灰质损害进一步使TBI的临床表现复杂化。神经元投射的广泛破坏对包括多巴胺在内的所有神经递质系统都有影响。无论是耗尽还是过高，多巴胺都会引起严重的细胞功能障碍。因此，多巴胺水平的变化和多巴胺能系统的相关变化可能对功能结局产生重大影响（图1）。因此，减轻多巴胺能改变的潜在策略可能对提高TBI治疗疗效具有重要意义。
TBI后多巴胺释放改变
多巴胺与TBI引起的各种机能障碍过程有关。多巴胺的释放与认知行为有关。另外，已经阐明了由TBI诱导的可能影响神经传递，特别是多巴胺传递的几种机制。这些机制涉及TBI初始损伤后诱导的神经炎症和在次级神经变性中起关键作用。TBI后急性释放的多巴胺所起的作用是复杂的（图1）。最初的增加是否有神经*性，还是试图恢复被机械损伤破坏的功能电路的尝试尚不清楚。中枢神经系统（CNS）中多巴胺的急剧增加具有多种后果，包括氧化应激增加、炎性信号的诱导，而多巴胺的减少（通常在慢性TBI病情中经常发生）具有其他后果，例如脑血管功能障碍、长期抑郁（LTD）和长期增强（LTP）过程，以及记忆力、注意力和执行功能的不足。
多巴胺活性的主要部位是伏隔核（NAC），它包括一个内核和外壳，两者功能截然不同。如果多巴胺释放模式的变化与TBI症状有关，例如受NAC不同部位影响的认知功能障碍，则核和壳之间的多巴胺生理学的差异可能会对相关的临床表现产生重要影响。但是，TBI对NAC不同区域与刺激有关的多巴胺动力学的影响仍需进一步研究。有趣的是，Chen等报告说，TBI与NAC核心和外壳中多巴胺释放的主要变化有关，后者与损伤的严重程度有关，核心在某种程度上更易受TBI相关变化的影响。此外，他们的研究表明，多巴胺动力学的最显着变化发生在受伤后的1-2周，并在较长时期内有所恢复。NAC中的这些电化学发现可以阐明与TBI后心理综合症有关的机制，并支持调节多巴胺能机制作为TBI的临床治疗策略。
多巴胺受体在TBI中的表达变化
多巴胺可以在中枢神经系统的不同位置合成，并通过与多巴胺受体结合来调节认知、情绪和其他各种生理功能。多巴胺受体一般可分为5个亚型，即D1-D5。根据激动剂与不同受体亚型结合后激活的信号转导机制，多巴胺受体已被分类为D1类受体（D1和D5），主要分布于肾脏、心脏和肠系膜组织，或D2-类多巴胺受体（D2，D3和D4），其主要分布在突触前肾上腺素能神经末梢和交感神经节。D1和D5受体激活GαGs/olf蛋白家族通过腺苷酸环化酶刺激cAMP产生，而D2，D3和D4受体与G蛋白的GαI/O家族偶联并抑制腺苷酸环化酶的活性。
TBI期间，瞬态机械暴力作用于神经系统，随后多巴胺释放，这导致神经元过度兴奋和钙通道的开口以及多巴胺能神经元的激活。神经元酪氨酸羟化酶（TH）活性由钙离子通道的活化增强，激活的TH通过多巴胺能神经元加速多巴胺合成，产生了大量的多巴胺积累。因此，钙通道的活化也可能影响多巴胺水平。有趣的是，已证实多巴胺D1受体活性可以对钙通道电流产生调节作用。因此，多巴胺受体本身的活性也可以调节多巴胺的积累。此外，已显示多巴胺D1受体结合的短暂下降在受伤后立即发生，但不会长期持续。作者提出纹状体多巴胺D1受体在孤立的大脑皮层损伤后被下调，然后被上调。总体而言，这些数据表明，在TBI患者中，多巴胺信号通路在脑损伤中起着重要作用，而多巴胺受体也可能成为治疗脑损伤的新靶点。
TBI后大脑中多巴胺转运蛋白表达的变化
多巴胺的神经传递部分取决于多巴胺转运蛋白（DAT），多巴胺转运蛋白是将多巴胺从突触转运到细胞质的膜蛋白。单胺氧化酶（MAO）将细胞质中的多巴胺代谢为3,4-二羟基苯基乙酸。未通过该过程代谢的多巴胺被囊泡单胺转运蛋白2（VMT2）吸收到囊泡中，并被循环利用以维持多巴胺的稳态。DATs主要在腹侧中脑的黑质（SN）、后睑区（RRF）和腹侧被盖区（VTA）中表达。大鼠FC和纹状体中DAT含量在TBI之后明显地降低，实验研究也证明TBI诱导了大鼠SN中多巴胺能神经元的丢失，这表明SN中的多巴胺能神经元比周围的神经元群体更容易受到TBI的伤害。然而，岛田等报告说，SN中DAT表达水平没有显着变化，但发现RRF中DAT表达显着降低。重要的是，在RRF中，多巴胺能神经元比在SN和VTA中更重要，因为RRF细胞群可能由最大的多巴胺神经元组成。
各种研究表明，TBI后DAT水平持续降低，尤其是DAT从突触中去除多巴胺的速率可能会对细胞中的多巴胺水平产生深远影响。DAT基因敲除小鼠表现出的严重认知缺陷，活动过度和运动异常是最好的证明。因此，TBI后DAT表达水平降低可能导致脑中多巴胺神经传递降低。由于RRF中的多巴胺神经元投射到杏仁核、纹状体、终末纹的床核和海马结构，RRF中DAT的表达水平下降也可能导致这些区域功能障碍。此外，降低的DAT表达水平可能与TBI患者中多巴胺治疗的有效性有关，这将在下文中进一步讨论。
有趣的是，在最近的一项研究中，詹金斯等人证明在中度/重度TBI后通常观察到使用I-碘氟烷单光子发射计算机断层扫描（SPECT）测量的纹状体DAT异常。SPECT扫描的三分之一被临床报告为异常。这些变化是纹状体多巴胺减少的标志。他们的结果表明，这些变化是由于轴突损伤所产生的黑纹状体损害模式所致。与正常患者相比，尾状DAT水平明显降低的患者的认知障碍更大，在其他情况下，类似的认知障碍也会对多巴胺能治疗产生反应。因此，TBI后的DAT异常可能有助于TBI后的治疗选择。
关于多巴胺对TBI的神经保护作用的细胞机制
多巴胺是海马、FC以及纹状体的正常功能的关键的神经递质。多巴胺对细胞内信号分子的贡献使多巴胺能调节对于TBI的多种神经保护策略至关重要（图2)。
多巴胺与细胞功能障碍
与谷氨酸相似，多巴胺也可以是有效的兴奋性*性剂。例如，突触间隙中的高水平多巴胺可以迅速氧化形成多巴胺半醌/奎宁。此外，通过MAO活性或氧化还原循环氧化的多巴胺可诱导过氧化氢和超氧化物的产生，从而引起明显的氧化应激。此外，在多巴胺信号D2受体可诱导细胞内Ca增加2+释放和钙依赖性激酶和磷酸酶的激活，这是细胞死亡的信号传导。TBI的动物模型一致地导致广泛的损伤兴奋性*性和在许多不同的脑区域的氧化应激的量增加。TBI后观察到的多巴胺的最初增加可能促进对多巴胺能细胞功能的兴奋性破坏和氧化损伤。有趣的是，在缺血性损伤之前将多巴胺能投射物消耗到纹状体中具有神经保护作用，表明多巴胺可能具有神经*性。
TBI可改变细胞内Ca2+释放、谷氨酸受体功能和变更Na+/K+-ATP酶。另外，在受伤的大鼠中，兴奋性氨基酸和乙酰胆碱的水平显着增加，并且代谢活性也增加，导致三磷酸腺苷（ATP）消耗。TBI后数小时，N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA）NR1和NR2亚基的表达也降低。有趣的是，多巴胺通过多巴胺cAMP调节的磷酸化蛋白32kDa（DARPP-32）和蛋白磷酸酶-1（PP-1）对Na+/K+-ATPase，钙释放和NMDA受体的调节起重要作用。多巴胺能信号传导途径可以修饰DARPP-32的磷酸化，然后改变下游PP-1的活性。在海马神经元，作用于D1受体多巴胺能修改纹状体富集蛋白（STEP），这有助于PP-1活性的活性。PP-1还通过cAMP反应元件结合蛋白（CREB）磷酸化来调节核转录并播放在NMDANR1亚基和Na的磷酸化中起重要作用+/K+-ATP酶。除了作用于PP-1，多巴胺形式通过多巴胺D2/腺苷A2a受体相互作用腺苷，可以直接控制细胞内钙释放。
多巴胺治疗中枢神经系统炎症
TBI在损伤后期间引起各种基因的时间依赖性上调，这些基因包括炎性细胞因子，例如白介素1（IL-1），肿瘤坏死因子（TNF），环氧合酶（COX）1和2和前列腺素（PG）合酶。这些可能导致大脑发炎。因此，TBI后神经退行性改变可能与炎症反应有关。此外，显示了暴露于慢性TBI的大鼠中存活的SNpars