苏格兰高地，二战时期的飞机残骸。
之前提到，W.Schultz的光遗传实验描述了一种由过量多巴胺引起的上瘾行为。但直到过了好久，我才明白Schultz实验的可能还有额外启发。比如，在低风险区域，猴子倾向于去冒险，而在高风险区域，猴子倾向于成为保守派这个结论。一个中间值被残忍地忽视了。仍然在同样的数据里，在风险值为50的时候，猴子中脑黑质的多巴胺神经元兴奋性最大，也就是说，过于十拿九稳的局面与充满压力的未来都不足以引起最大限度的多巴胺兴奋，只有机遇和失败各占一半时，多巴胺才会最大限度释放。
大脑有自己的游戏规则，并且还是一台精准、高速、数据量极大的计算机。它比你想象的更不容易陷入显而易见的陷阱。
接下来，一个自然而然的问题是，如果多巴胺分泌异常会怎样？
多巴胺在大脑中的回路，请注意右边SubstantiaNigra，这是帕金森患者神经元坏死的地方。
多巴胺回路作用于大脑18个区域，主要认知功能是强化学习，行为选择以及运动协调。经过前两篇小文章，想必读者对多巴胺的强化学习及行为选择功能有所了解。在此基础上，来自尸体解剖的证据证明，在神经分裂症患者的血液、尿液，脑脊液中会检查出过量的多巴胺分解物；而前额叶过量的多巴胺已被锚定为与精神分裂症高度相关。更多的研究指出，多巴胺分泌异常导致的疾病有更广阔的光谱（比如BipolarDisorder），精神分裂症只是其中最严重的一种。
粗略地说，前额叶（强调一下，人类的这个脑区要到25岁左右才能发育成熟。前额叶功能异常导致的行为异常疾病里，精神分裂症有清晰的年龄特征，也就是说，一般这种疾病的初发期在青少年后期。）司管人类决策行为，我们不妨把它看做一个巨大的模型库，在接受到外界刺激之后，是前额叶在发出指令引导人做出决定——到底是抢占地盘还是与人为善，到底是施以援手还是隔岸观火，究竟是拥抱一位绝望的朋友还是在他绝望时用理智击溃他残存的信心。目前最前沿的理论认为，贝叶斯大脑处理信息采用的是自上而下的预测模式（Top-Downprediction），而不是传统理论所描述的自下而上（Feed-forwardinformationprocessing）的特征提取。
一个人简单的示意图。红色代表感知信息，*色代表预测信息，来自高级大脑皮层，中间绿色代表真正接收到的信息。
一个经典的模型图，来自Friston(),简单地表示为大脑在各层级上都存在预测差
这意味着，大脑对世界的预测能够影响人对现实的知觉，你对现实世界（包括身体）的体验事实上是一种被精密控制的幻觉。比如，来自语音学的证据，人类对自己母语的音位能够清晰辨识（辨识意味着知觉），对非母语的音位，即便听到了也感知不到。想一想自己学外语的时候是不是对各种奇奇怪怪的发音不得要领，并且总拿自己的母语来注音？在视觉体验上，这个理论认为，人类能看到事实上眼睛并没看到的东西。在实验室条件下，Mucklietal()利用一种非常先进的大脑读取技术，解码视觉皮层的信息，结果发现这些信息竟然没有任何视觉输入；更进一步，如果解码高级视觉皮层，数据显示视觉皮层在每个层级事实上都是在体验一个“预测误差”，也就是来自更高一级的大脑皮层的预测与来自更低一级的信号输入皮层实际输入信号之间的信息差。同年，Bastosetal利用Granger因果关系——一种对系统中信息流动敏感的方法证明，自上而下的预测信息与自下而上的输入信息在每一层大脑皮层都有表达。此外，在体感层面，Manitaetal利用光遗传技术干扰躯体感觉皮层（somatosensorycortex），大鼠对触觉的辨识便发生了改变。更多实验，不赘述。
前面写过，多巴胺神经元的兴奋取决于是否存在预测误差。故事到这里形成了一个完美的闭环——大脑处理信息的模式是贝叶斯模式，是预测与输入信息之间的误差。多巴胺便是沟通神经元的高级信使。一个显而易见的问题是，如果多巴胺分泌异常，会代表什么呢？一个结论是，来自大脑高级皮层的预测与现实总是存在误差，导致行为异常；如果预测盖过现实信号输入，那就产生了在所有文化中均有记载的奇异现象——幻视、幻听。回到文章开头，在精神分类症患者的体液分解物yu中检测到过量的多巴胺分解物，这就不难理解为什么学术界长期以来认为多巴胺与这类疾病高度相关。更多支持多巴胺假说的证据来自临床上抑制多巴胺受体的药物获得的成功——Anti-psychoticdrugs,neuroleptics,Haldol,Thorazine；反过来，如果给患者服用多巴胺受体兴奋剂，患者病情会明显恶化。另外，如果对精神分裂症患者的大脑进行实体解刨，你会发现在患者的前额叶出现了过量的多巴胺受体。第三个证据来自抑制多巴胺酶解过程（COMT），多巴胺浓度上升，病情加重。但，故事到这里才刚开始，更多神经递质的活动被证明与精神分裂症相关。但这不是这次想讨论的话题。
多巴胺被释放到突触的过程。D2\D3是两种常见的多巴胺受体，当多巴胺抵达突触后细胞膜时负责打开通道与多巴胺结合同时改变后神经元的电位和代谢。DAT是一种转运体，负责把用不完的多巴胺回收。COMT是一种酶，负责清除多余的多巴胺。
前额叶功能异常，幻视、幻听到底是什么一种状况呢？首先，所有正常人，是的，请原谅我在使用正常人这个词汇，但我找不到更准确的词来代替。这不代表对精神异常人类的消极、鄙视，而是试图中性地、不带任何感情色彩地描述这种生理病症。所有的正常人，无一例外，在与精神分裂症患者进行短暂的对话之后就会发现患者的话语异常。更准确地说，他们的话语因为缺乏逻辑性、抽象性而显得天马行空。他们往往不能用时间线索和空间概念来描述事件，他们更加理解不了那些约定俗成的俗语、成语暗含的意义。比如，如果你说“XX的行为就是指鹿为马”，患者会接着回答：“啊，我见过那个马，那个马是白色的，唐僧骑过的那个白马，我见过，漂亮啊！就在我们家后院。”注意到了吗？这个回答还有另外一个特征，就是充满幻觉。精神分裂症患者在患病期间会产生严重的幻觉，而且与身体部位高度相关。Stanford的神经内分泌学家Sapolsky就曾在课堂上讲过一个案例，一个医学院的学生因精神分裂症中途辍学回家，后产生幻觉，认为自己被撒旦控制，但他同时是一个受过医学训练的学生，他认为这跟他的肾上腺分泌的肾上腺素过量有关，于是他冷静地找来外科刀具和镜子，试图切除自己的肾上腺。失败后他迅速走到当地诊所，对如今已是诊所医生的他当年的同学们说：“朋友们，请帮我切除肾上腺，谢谢。”而不是对自己的行为感到恐慌：“看看我都做了什么啊！”患者的大部分人生为幻觉控制，很少有清醒的时刻。如果在某个清醒的时刻患者看到了自己过去的人生，强烈的自毁行为会接着发生，这就是为什么比起罕见的伤人事件，精神分裂症患者更多的是拥有自残倾向的原因。
电影《无语问苍天》，脑炎昏睡症患者在用拼字版表达。因为多巴胺回路有调节运动神经中枢的功能，说话，发出声音这种极简单的运动因多巴胺能神经元坏死而无法进行。
曾经有一部根据诺奖获得者，约翰.纳什的人生拍成的电影《美丽心灵》。是的，纳什也深受多巴胺分泌异常之苦。他获得普林斯顿大学博士学位的年龄为22岁，29岁那年他被诊断为Psychosis，思觉失调。他异常的想象力和空间能力早年间助他提出纳什均衡，也在青年期成为他事业的毁坏因子。类似的，比如梵高。但请千万不要浪漫化精神分裂症，认为这种疾病有潜藏的“祝福”，意味着某种创造力甚至超能力，这种论调除了让公众充满不切实际的印象之外，丝毫没有看到实际上患者悲惨的生活，更无对疾病的基本认知。大部分疾患像呕吐物一样被社会抛弃，以垃圾和街道为生，潦草而悲惨地延续着生命直到意外和更严重的疾病，比如新冠病*，将他们杀死。说起病*，我还想提一提多巴胺创造的迄今为止最令我叹为观止的奇迹。
这个故事最初被神经科医生OliverSacks写在自己的回忆录《Awakening》中，这份经历可称为他职业生涯浓墨重彩的一笔。在西班牙大流感时期，维也纳出现了一种很奇怪的病，病人长期陷入昏迷状态，甚少苏醒。此外，在长期追踪中由于前期症状不同，这种病名目繁多——流行性精神分裂症（EpidemicSchizophrenia）、流行性帕金森（EpidemicParkinsonism）或者非典型性狂犬病（AtypicalRabies）、非典型性脊髓灰质炎（AtypicalPoliomyelitis）。康斯坦汀医生率先大量研究了已逝患者的大脑后才将这种疾病与病*联系起来，并取名Encephalitislethargica。在此后的文献和临床诊断里，它被通俗地称为“Sleeping-sickness”（昏睡性脑炎）。Sacks更进一步发现这种疾病跟帕金森有极大相似性，于是大胆猜测，这就是一种复杂的、程度更深的帕金森。而他开创性的贡献在于他革命性地将一种新面市的药物——L-DOPA，一种最终代谢物为多巴胺的药物——用在患者身上。
那时节，患有昏睡醒脑炎的病人被视作一座死火山，呼吸的**，在少数清醒的瞬间，他们是行走的僵尸。病人发病的过程在偶尔的清醒，随时的狂乱和更多的躯体僵直三种状态中来回切换，后来的研究显示，病人发病的程度取决于他们脑部多巴胺分泌水平。支支吾吾的语言因先于意志而让他们显得慌乱，脚步和手常常体现出一种不受控制的匆忙，直到他们无法发出任何声音，四肢不再能动，直到他们的意识被深深地囚禁，生命从此成为枷锁。他们被亲人抛弃，集中收治在疗养院中，旧的记忆渐渐模糊，新的记忆不再形成。很少有人知道，他们的大脑正在进行着战争，在意志和反意志的较量中因耗尽能量而时常倦怠。当然，现在医学界已有共识，帕金森源于患者大脑内的多巴胺能神经元的坏死，部位就位于第一篇文章中提到的中脑黑质（Substantialnigra），但在上个世纪，人们远没这么清晰的认识。
醒来后再次陷入昏睡的病人
Sacks是第一个敢下这个论断的人。那些常年沉睡，看上去像死去一样的病人因服用L-DOPA而奇迹般地苏醒，接着进入正常人的状态，但持续服药一段时间后，病人开始出现精神分裂症的状况。他们胡言乱语，烦躁不安，如果患者是刚进入青春期的孩子，他会显示出巨大的人格改变，变得下流，言辞污秽，思想淫邪。他们的家人会苦苦哀嚎，不如就让他们再昏睡过去。想起来了吗？上文曾提到，精神分裂症是一种与年龄极度相关的神经性疾病，青年昏睡性脑炎患者的病例可算是一种佐证。而关于能量耗尽的说法，请完全按照字面意思去理解，是的，神经分裂症患者身体里复杂的化学过程确实耗散了本应补充进来的能量，患者缺乏动力、丧失兴趣仅仅是一种外在表象，而病发原因再一次强调了多巴胺回路的复杂性。前面提到，多巴胺回路作用于18个脑区，通过药物代谢补充的多巴胺确实能提高某一区域的多巴胺水平，但同时也使得其他正常区域的多巴胺浓度升高，作用于黑质的、恢复正常水平的多巴胺开始支配躯体动作，但前额叶回路的多巴胺使得大脑的预测机制变得过于灵敏，而精神症患者的妄想、幻觉便是这种激素水平的结果。过低的多巴胺让前额叶渐渐安静，恢复正常，但黑质部位又水平不足，如此震荡，循环往复。
他们看到了所有人看不到的事物，他们听到了其他人听不到的声音。他们是人群中的异类，因孤独而来，在孤独中死去，离群索居是他们的天性，荒原之狼是他们的宿命。我很想引用Sacks从沉睡中渐渐苏醒的病人用字母拼版缓慢而艰难地拼出的诗句，那是里尔克的诗，它这样写道：
降得更低一些，只不过降到
永久的孤独的世界，
这世界不是世界，却是非世界的世界，内在的黑暗，掠夺
和缺乏一切的特性
枯竭着世界的感觉
排斥这世界的幻想
取消这世界的精神
“缺失是一种可怕的孤立感，冷漠和收缩，完全超过人类的想象，萨克斯医生，没有经历过这些的人是无法想象的，那是一种深陷的黑暗和幻像。”
最近，在《自然》杂志上，付向东教授的实验室率先研发出一种可令神经元再生的基因疗法。这种方法被认为在治疗帕金森方面有极大的想象空间。但曾经得过昏睡症的病人，那些幸存者不得不用余生去解决L-DOPA带来的副作用。
我曾经最好奇这些患者的意识水平。书里显示，病人的记忆永久地停留在了他们突然发病的前夜。其中一位年患病，醒来时年，半个世纪过去，身体成长为老年女性，但她的记忆仍然停留在50年前，自己15岁的年纪。
REFERENCES
Jauhar,S.,Nour,M.M.,Veronese,M.,Rogdaki,M.,Bonoldi,I.,Azis,M.,...Howes,O.D.().Atestofthetransdiagnosticdopaminehypothesisofpsychosisusingpositronemissiontomographicimaginginbipolaraffectivedisorderandschizophrenia.JAMApsychiatry,74(12),-.
Bastos,A.M.,Litvak,V.,Moran,R.,Bosman,C.A.,Fries,P.,Friston,K.J.().ADCMstudyofspectralasymmetriesinfeedforwardandfeedbackconnectionsbetweenvisualareasV1andV4inthemonkey.Neuroimage,,-.
Muckli,L.,DeMartino,F.,Vizioli,L.,Petro,L.S.,Smith,F.W.,Ugurbil,K.,...Yacoub,E.().ContextualfeedbacktosuperficiallayersofV1.CurrentBiology,25(20),-.
Manita,S.,Suzuki,T.,Homma,C.,Matsumoto,T.,Odagawa,M.,Yamada,K.,...Ohkura,M.().Atop-downcorticalcircuitforaccuratesensoryperception.Neuron,86(5),-.
Maletic,V.,Raison,C.().Integratedneurobiologyofbipolardisorder.Frontiersinpsychiatry,5,98.
Friston,K.J.,Rosch,R.,Parr,T.,Price,C.,Bowman,H.().Deeptemporalmodelsandactiveinference.NeuroscienceBiobehavioralReviews,77,-.
Friston,K.J.,Rosch,R.,Parr,T.,Price,C.,Bowman,H.().Deeptemporalmodelsandactiveinference.NeuroscienceBiobehavioralReviews,90,-.
Qian,H.,Kang,X.,Hu,J.etal.ReversingamodelofParkinson’sdiseasewithinsituconvertednigralneurons.Nature,–().