导语：帕金森病是中老年人常见的神经系统退行性疾病，典型的病理改变是中脑黑质致密部α突触核蛋白的异常聚集、多巴胺神经元变性坏死，核心症状表现为静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势步态异常。但是帕金森病并不局限于中脑黑质，因此帕金森病的临床症状具有高度异质性。
01帕金森病患者常常伴随着大量的非运动症状，该病病程长、致残率高
1、疾病概述
帕金森病是一种常见的神经系统退行性疾病，特征性的病理改变是中脑黑质致密部路易小体的异常聚集，导致多巴胺神经元变性坏死及其向纹状体投射的缺失。核心症状为运动症状，包括静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势步态异常。
除了运动症状，帕金森病患者常常伴随着大量的非运动症状，包括情绪和睡眠障碍、认知障碍、自主神经症状、精神行为异常等。据统计，年中国帕金森病病例数约为万例，预计到年，我国帕金森病人数将达到万，占全球总数一半左右。
由于病程长、致残率高，缺乏确切有效的神经保护和治疗方法，该病严重威胁老年人群的生活质量，给患者家庭和社会带来了沉重的负担。除了典型的运动症状，帕金森病患者常常伴随着大量的非运动症状，包括嗅觉减退、胃肠道及泌尿生殖道症状、认知障碍、睡眠障碍、抑郁、精神行为异常等。
多巴胺递质的缺失并不能解释所有的帕金森病症状，多巴胺药物替代治疗也不能使这些症状均得到缓解。因此，帕金森病是一个复杂的多系统神经变性疾病，多巴胺和非多巴胺病理机制共同参与。例如，帕金森病的认知损害被认为与多巴胺能、胆碱能、去甲肾上腺素能递质系统有关。
有些症状是相应神经元变性坏死导致的，而另一些症状则是由于存活神经元的功能状态改变导致的。快动眼睡眠行为障碍是异态睡眠的一种，表现为快动眼睡眠期肌张力迟缓及梦境演绎行为。在帕金森病患者中快睡眠行为障碍的存在往往标志着更严重的临床表型，包括更严重运动和非运动症状，以及更快速的疾病进展。
特别需要注意的是，快睡眠行为障碍是帕金森病患者发生轻度认知障碍的重要危险因素。此外，冲动控制障碍作为帕金森病患者常见的非运动症状，与多巴胺受体激动剂的使用密切相关，给患者及照料者带来了严重的困扰，有研究表明帕金森病伴快动眼睡眠行为障碍患者存在更多的ICD，但也有研究认为两者没有关系。
尽管快动眼睡眠行为障碍具有十分重要的临床价值，但其神经机制尚不明确。近年来神经影像学技术在神经机制研究方面得到了广泛应用。另外，国际中心前瞻性队列研究——帕金森病进展标记倡议为纵向研究帕金森病伴快动眼睡眠行为障碍的影像及临床进展提供了条件。
2、帕金森病的多巴胺和非病理机制
脑内多巴胺神经递质主要来源于SNc和腹侧被盖区，分别是黑质纹状体系统和中脑皮质边缘系统中多巴胺神经递质的来源。帕金森病的中脑多巴胺细胞变性并不是同步的，而是在时空上由腹侧进展到背侧。
位于中脑腹外侧的SNc多巴胺神经元受损严重，而位于中脑背侧包括VTA的多巴胺神经元受损相对较轻。黑质纹状体多巴胺系统障碍是导致帕金森病患者核心运动症状的主要原因。直接通路激活对GPi/SNr的综合作用为抑制，继而兴奋丘脑，易化运动；反之，间接通路对Gpi/SNr的综合作用为兴奋，抑制丘脑，减少运动。
多巴胺的运动调节作用具体表现为，在直接通路上与纹状体D1受体结合，激活直接通路；在间接通路上与纹状体D2受体结合，抑制间接通路。黑质纹状体多巴胺系统除了参与运动的调节，还通过与前额叶之间的功能连接参与执行功能。
不同区域通过平行的多巴胺依赖的皮质-纹状体环路与纹状体有很强的功能联系。功能磁共振成像表明执行功能损害与额叶纹状体环路中背外侧前额叶、腹外侧前额叶、纹状体和丘脑的低激活水平相关。
3、帕金森病与快动眼睡眠行为障碍
快速眼球运动睡眠期的电生理特点为低波幅混合频率脑电活动、快速眼球运动、低张力肌电。快动眼睡眠行为障碍可以分为原发性和症状性，后者是指与α-突触核蛋白病（尤其是帕金森病、路易体痴呆、多系统萎缩）、其他神经疾病（尤其是I型发作性睡病）有关的或者由抗抑郁药诱发的快动眼睡眠行为障碍。
伴快动眼睡眠行为障碍患者在随访过程中存在更快速的运动和认知功能下降。这些差异的临床表型提示帕金森病伴快动眼睡眠行为障碍患者存在更严重的神经受损，但具体的机制尚不明确。
02多巴胺替代治疗是目前最常用有效的治疗方法，可以缓解非运动症状
多巴胺替代治疗是目前最常用最有效的治疗方法，大多数核心运动症状对多巴胺替代治疗的反应良好。随着疾病进展，更多的运动症状如步态异常和平衡障碍，进一步加重了患者的残疾，这些损害对多巴胺替代治疗仅能部分反应。疾病后期出现言语和吞咽功能障碍，对多巴胺替代治疗几乎没有反应。
替代治疗可以缓解一些非运动症状，如抑郁、焦虑、淡漠、快感缺失等。另外，部分认知损害可以被多巴胺替代治疗缓解或加剧，而部分认知损害则不受多巴胺替代影响。多巴胺依赖的认知症状倾向于出现较早，如、加工速度、切换和语言流畅性。与多巴胺无关的认知障碍倾向于后来积累，包括情景记忆和视觉空间功能的缺陷。
自主神经症状包括便秘、性功能障碍、排尿症状和尿失禁、体位性低血压、体温调节异常等，倾向于对多巴胺替代治疗无反应，甚至可能恶化。值得注意的是，多巴胺替代治疗在缓解一部分症状的同时，还会造成另外一些症状。
其中，最典型的是冲动控制障碍。在未服药患者中ICD的发病率与健康人群无明显差异，而随着疾病进展和多巴胺能药物的使用，尤其是多巴胺受体激动剂的使用，帕金森病患者中ICD的发病率升高，停用多巴胺能药物之后症状往往可以得到缓解。
综上所述，帕金森病的病理改变和神经变性并不局限于中脑多巴胺神经元，多巴胺缺失不足以解释帕金森病所有的症状，多巴胺替代治疗也不能改善所有的帕金森病症状。帕金森病是一个复杂的多系统变性病，多巴胺和非病理机制共同参与。