北京医院专业白癜风治疗 https://jbk.39.net/yiyuanzaixian/bjzkbdfyy/来自药物基因组学的一项假设研究：难治性抑郁症的药物重新定位
林晨1译刘兰英2审校
1医院2医院浙江省中医药研究院浙江省精神卫生中心
摘要：
调查研究表明，在重度抑郁症患者（MDD）中，有约20-30%的患者发展为难治性抑郁症（TRD）。寻找治疗TRD的一种新的有效疗法一直是一个挑战。本研究旨在阐明治疗TRD的新的药理选择。在之前的整个外显子组序列研究中，我们将TRD预测模型中包含的通路基因与药物开发任何阶段的靶标以及来源于药物再利用中心、药物-基因相互作用数据库和DrugBank数据库中的药物、营养药品（主要成分有谷胱甘肽前体n-乙酰-l-半胱氨酸(NAC)化合物、多酚类化合物(类*酮)包括鞣花酸、槲皮素、白藜芦醇、丁香油和柴胡，以及一些微量元素如锌和硒）、蛋白质和多肽的靶向基因进行了比较。我们通过超几何检验测试了已知的基因靶标是否富含TRD相关基因。校正了富含TRD相关基因化合物的错误发现率(FDR)，并与精神病学基因组学联盟全基因组关联研究中显示的MDD相关基因富集人群进行了比较（工作流程见图1）。结果表明，共个化合物中，个富集TRD相关基因(FDRp0.05)。重大成果包括目前在TRD中使用的药物(如锂和氯胺酮)。其中，有意义的还包括炎症调节剂、肾素-血管紧张素系统、增殖物激活的受体激动剂，糖原合成酶激酶3β抑制剂和Rho相关激酶（ROCK，丝氨酸/苏氨酸激酶）抑制剂（如法舒地尔）。此外，还鉴定了以抗氧化多酚为主的营养药品。结果显示，与无TRD相关基因富集的药物相比，TRD相关通路中基因富集的化合物具有更高的MDD相关通路中基因富集的可能性（15%vs.3%，p=6.21e-55；/1，有34%的TRD相关通路中的基因也在MDD相关通路中）。这项研究提出了新的潜在的治疗TRD的方法。虽然这些分析只是探索性的，但可以为今后的临床药物的选择与鉴定做出贡献。
图1工作流程
注：超几何检验衡量从大小为N、包含K次成功的总体中抽取k次成功样本(从n中抽取)的统计显著性。k表示化合物的目标基因的数量，这些基因也在TRD相关通路中，n为与TRD相关的通路中基因总数(n=或)，N为所测途径中基因总数(N=18,)，K是化合物靶基因的总数。
结果：
我们在两个或两个以上来源中发现了个至少有一个靶标的化合物，而另个化合物只能在一个来源中找到，每个化合物平均有3.86个靶标（SD=6.85）。其中TRD相关通路基因富集的化合物共有个(FDRp0.05)，他们具有更高的在MDD相关通路中基因富集的可能性。主要包括神经活性肽、糖原合成酶激酶3β(GSK3B)抑制剂、增殖物激活受体激动剂和一氧化氮抑制剂、炎症和免疫系统的调节剂、谷氨酸能和氨基丁酸能神经传递的调节剂等，对TRD有已知疗效的药物均表现出TRD相关基因富集，如锂(FDRp=2.72-04)、三环类抗抑郁药(FDRp=9.83e-03)和氯胺酮(FDRp=1.84e-02)。TRD相关通路中的基因通常显示出比随机预期的更高的被药物利用的可能性(预测混合抗抑郁药和血清素能抗抑郁药治疗TRD的通路基因:p=2.49e-12和p=2.10e-)。其主要作用机制概述见下图。
上图可见，TRD相关通路基因富集的化合物最常见的作用机制与细胞增殖/存活（32％），单胺神经传递（14％）和炎症/免疫反应（16％）的调节有关。其中，19%的已批准/研究治疗精神疾病的药物与炎症/免疫反应有关。其他还包括糖原合酶激酶3β（GSK3β）的调节剂、血管加压素、血管紧张素和/或催产素的调节剂、作用于胆碱能神经传递和谷氨酸能神经传递的药物等。
结论：
如上所述，本研究的结果只是探索性的，但可以指导临床有希望的候选药物的选择与鉴定。我们的药物基因组学方法产生了两大类药物:具有增强神经可塑性和神经营养机制能力的药物，以及调节炎症、免疫功能和氧化还原机制的化合物。值得注意的是，本研究中确定的一些化合物被有效地用于治疗其他医学疾病，如2型糖尿病、代谢综合征和高血压，他们与MDD存在共病，他们可能享有共同的通路基因。这可能解释了抗抑郁药在某些TRD患者中的有限疗效，这些患者需要添加能够调节导致这种共病的特定系统的化合物。本研究可以为今后的临床药物的选择与鉴定提供有用信息。
原文索引：
FabbriC，KasperS，ZoharJ，etal.Drugrepositioningfortreatment-resistantdepression:Hypothesesfromapharmacogenomicstudy[J].ProgressinNeuro-PsychopharmacologyandBiologicalPsychiatry,,:.
